文部科学省共同利用・共同研究拠点 金沢大学 がん進展制御研究所

EGFR変異肺がんにおいて、アポトーシス抵抗性がEGFRチロシンキナーゼ阻害薬(EGFR-TKI)耐性を早期に誘導する因子として注目されている。EGFR変異肺がん細胞のアポトーシス誘導にはBcl-2ファミリーに属するアポトーシス促進タンパクであるBIMが中心的役割を果たしている。BIM遺伝子に特定の多型を有すると活性型BIMタンパクの発現が低下し、EGFR-TKIによるアポトーシスに抵抗性を示すことが報告された(Ng KP, et al. Nat Med, 2012)。本研究では、BIM遺伝子多型を有するEGFR変異肺がん細胞において、HDAC阻害薬であるボリノスタットをEGFR-TKIに併用することによって活性型BIMタンパクの発現を上昇し、アポトーシス抵抗性を克服できることを明らかにした。さらに、BIM遺伝子多型は末梢血（全血）から抽出したゲノムDNAや血清中の遊離DNAを用いたPCR法で測定できることを示した。本研究成果によって、BIM遺伝子多型を有するEGFR変異肺がんに対してEGFR-TKIとHDAC阻害薬併用治療の有効性が示唆され、個別化に基づいた分子標的治療開発に重要な知見となった。

BIM遺伝子多型に起因するアポトーシス抵抗性とボリノスタット併用効果
BIM遺伝子多型を有すると不活性型のBIM選択的なスプライシングによりアポトーシス抵抗性示すが、ボリノスタット併用により活性型BIM発現を上昇しアポトーシスを誘導できる。