共同利用・共同研究拠点
主な成果
p62リン酸化は、オートファジーとKeap1-Nrf2経路 を連動させることにより、がん細胞の増殖をコントロールしている
Phosphorylation of p62 activates the Keap1-Nrf2 pathway during selective autophagy.
共同研究者
東京都医学総合研究所 小松雅明 金沢大学がん進展制御研究所 平尾 敦
発表論文
Mol Cell. 51:618-31,2013
著者
Ichimura Y, Waguri S, Sou YS, Kageyama S, Hasegawa J, Ishimura R, Saito T, Yang Y, Kouno T, Fukutomi T, Hoshii T, Hirao A, Takagi K, Mizushima T, Motohashi H, Lee MS, Yoshimori T, Tanaka K, Yamamoto M, Komatsu M.
要 旨
p62は、ストレスにより細胞内に生じた異常たんぱく質凝集体や異常ミトコンドリア、さらに細胞内に侵入した細菌を認識し、それらをオートファゴソームに輸送する受容体である。本研究では、p62が異常たんぱく質凝集体や異常ミトコンドリアに集積するとリン酸化を受け、その結果p62とKeap1との結合が著しく増強され、Nrf2が活性化することを見出した。さらに、肝細胞がん細胞株や肝細胞がん患者組織においては恒常的にp62がリン酸化され、Nrf2が持続的に活性化されることを見いだした。また、肝がん細胞における p62のリン酸化を抑制すると、がんの増殖が著しく抑制された。今後、p62のリン酸化やp62とKeap1との結合を標的とした化合物が新しい抗がん剤の創薬候補になることが期待される。
Keap1-Nrf2とオートファジーの連携 異常たんぱく質凝集体が集積するとp62はリン酸化を受ける。リン酸化p62はKeap1と結合し、Keap1を不活性化させる。その結果、Nrf2が活性化し、がん細胞の増殖を促す。 (Mol Cell. 2013 51:618-31より)